Thiruvananthapuram leitet seinen Namen von der mythologischen Schlange Anantha ab, auf der Vishnu geruht haben soll, und bedeutet wörtlich „Stadt (puram) des Gottes (thiru) Anantha“.
Lange Zeit entwickelte sich Thiruvananthapuram relativ unabhängig vom restlichen Kerala. So wurde die Stadt bis ins 10. Jahrhundert von den Ays beherrscht, die später von den Herrschern des Königreiches Venad abgelöst wurden.
Die moderne Geschichte Thiruvananthapurams beginnt mit dem Aufstieg Travancores unter König Marthanda Varma (1729–1758), dem Erben der Herrscher von Venad. Unter seiner Regentschaft wurde Thiruvananthapuram Hauptstadt seines Reiches. Es folgte eine Blütezeit, in der sich die Stadt zu einem kulturellen und wirtschaftlichen Zentrum entwickelte. Obwohl Travancore 1795 praktisch britisches Protektorat wurde, blieb es formal unabhängig. Thiruvananthapuram blieb daher bis zum Zusammenschluss Travancores mit Cochin im Jahre 1949 Hauptstadt.
Seit 1956 ist Thiruvananthapuram die Hauptstadt des Bundesstaates Kerala.