Tscheljabinsk wurde erstmalig als Festung 1736 und als Stadt 1781 erwähnt. Ende des 19. und in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts wurden Eisenbahnverbindungen zu Moskau und Jekaterinburg hergestellt, was zur schnellen industriellen Entwicklung führte. Die Stadt wurde schnell zu einem der wichtigsten Industriestandorte des Russischen Reichs bzw. der Sowjetunion. Die T-34 Panzer und Stalinorgeln wurden in Tscheljabinsk gebaut, so dass die Stadt während des 2.Weltkrieges auch Tankograd ("Panzerstadt") genannt wurde.
Seit Mitte der 1970-er Jahre macht Tscheljabinsk große Fortschritte im Bereich Kultur.
150 km von der Stadt entfernt ereignete sich am 29. September 1957 der Nuklearunfall von Majak, bei dem größere Mengen an radioaktivem Material als bei der Havarie des Reaktors von Tschernobyl freigesetzt wurden. Dieser Vorfall wurde erst 1993 von der russischen Regierung zugegeben. Ein Teil des Gebietes ist bis heute Sperrzone. Dies unter anderem auch, weil unkontrollierte Abgaben radioaktiven Materials in die Umwelt z.B. dazu geführt haben, dass der Karatschai-See heute rund halb soviel Radioaktivität in sich versammelt, wie bei der Katastrophe von Tschernobyl freigesetzt wurde.