Etwa 13.000 Jahre vor Christi Geburt siedelten die ersten Menschen im heutigen Staatsgebiet Chiles. Später gehörte der Norden Chiles bis zu seiner Eroberung durch die Spanier kurzzeitig zum Inkareich. Im Jahr 1520 entdeckte der Portugiese Ferdinand Magellan während seines Versuches die Erde zu umsegeln die nach ihm benannte Magellanstraße, die an der heutigen Südspitze Chiles liegt. Die nächsten Europäer, die das heutige Chile erreichten, waren Diego de Almagro und seine Gefolgschaft, die 1535, von Peru kommend, nach Gold suchten, aber von der lokalen Bevölkerung zurückgetrieben wurden. Die erste permanente Siedlung der Europäer war das 1541 durch Pedro de Valdivia gegründete Santiago. Seit 1542 war Chile Bestandteil des spanischen Vizekönigreiches Peru.
Da die Spanier wenig Gold und Silber fanden, war Chile aufgrund seiner abgeschiedenen Lage eher eine wenig beachtete Kolonie für die spanische Krone. Die große Atacamawüste behinderte den direkten Weg nach Peru. Erst später wurde Chile durch landwirtschaftliche Produkte für die anderen spanischen Besitzungen ein wichtiger Versorgungspartner.
Chile beherbergte verschiedene Volksgruppen, die lange Zeit fälschlicherweise unter dem Begriff Araucaner subsumiert wurden. Im Süden leisteten die Mapuche in zahlreichen Kriegen erbitterten Widerstand, der als Arauco-Krieg (Guerra de Arauco) bezeichnet wird, und verhinderten, dass die Spanier das Gebiet südlich vom Río Bío Bío unter Kontrolle bringen konnten. Ab 1602 bildete der Río Bío Bío faktisch die Grenze zum Mapuchegebiet. Die Spanier schlossen daraufhin 1647 einen Friedensvertrag mit den Mapuche, der allerdings nicht lange hielt. Die meisten spanischen Rückeroberungsversuche endeten in schweren Niederlagen. Viele Städte wurden kurz nach der Neuerrichtung von Mapuche- und Pehuenchenverbänden überrannt und wieder zerstört. Erst 1883 konnten chilenische und argentinische Truppen die Gebiete endgültig zurückerobern.
Neben den indianischen Angriffen behinderten schwere Erdbeben, Tsunamis und Vulkanausbrüche die Entwicklung des Landes. Viele Städte wurden komplett zerstört, wie z. B. Valdivia 1575 und Concepción 1570. Die chilenischen Küstenstädte waren im 16. und 17. Jahrhundert häufigen Angriffen englischer Piraten ausgesetzt.
1609 wurde das Generalkapitanat Chile gegründet, dieses war jedoch abhängig vom Vizekönigreich Peru. 1778 wurde Chile zum eigenständigen Generalkapitanat mit Handelsfreiheit innerhalb des spanischen Königreiches.