Nach der Schlacht von Kadesia 636 bemächtigen sich die arabischen Muslime des Gebietes. 636 wird Basra vom Kalifen Umar als Heerlager gegründet, 637/638 Kufa. Der Irak wird zu einem wichtigen kulturellen Zentrum des sich ausbreitenden Islams. Während in Syrien die Partei der Umayyaden die Macht ergreift, wird der bis dahin übergangene Favorit des Propheten Ali zum vierten Kalifen gewählt und macht Kufa zu seiner Hauptstadt. 680 kommt es bei Kerbala zur Entscheidungsschlacht zwischen beiden Parteien, bei der Alis Sohn Hussein von Truppen des Kalifen Yazid I. getötet wird. Der Islam spaltet sich in seine zwei wichtigsten Glaubensrichtungen, Sunna und Schia. 762 wird Bagdad von Al-Mansur als Hauptstadt des Abbasidenkalifats gegründet und entwickelt sich bald zur bedeutendsten Stadt der islamischen Welt. Die folgende Periode wird auch als Blütezeit des Islams bezeichnet, in der besonders Wissenschaft und Künste ein deutlich höheres Niveau entwickelten als etwa in Europa.
Ab 1055 erobern die Seldschuken das Land, 1258 die Mongolen (Ilchane), was einen Niedergang von Wirtschaft und Kultur bringt. Abgesehen von den massiven Verwüstungen in den Städten wird auch die Landwirtschaft, das Rückgrat der Wirtschaft, zerstört. Die schweren Kämpfe zwischen den Mongolen und den zur Verteidigung anrückenden Mamelucken führten zu hohen Sachschäden an dem komplexen Bewässerungssystem des Zweistromlandes. Ebenso stark wirken sich hier die menschlichen Verluste aus: Das mündlich tradierte Wissen über die Anwendung und Wartung der Bewässerungsanlagen geht verloren. In Folge verfällt die Provinz, denn ohne ein Bewässerungssystem kann die mesopotamische Landwirtschaft ihr volles Potential nicht mehr entfalten. 1401 wird Bagdad durch Timur Lenk verwüstet, 1534 fällt das Land an das Osmanische Reich.