Nach einen jahrelangen Streit zwischen Diego Kolumbus, dem Sohn Christoph Kolumbus, und der spanischen Krone über den Besitz einiger Karibikinseln wurde er schließlich Vizekönig über alle von seinem Vater entdeckten Inseln. Er erhielt das Recht, einen Anteil des dort gefundenen Goldes für sich zu behalten und Steuern zu erheben. 1509 ließ er Jamaika durch Juan Ponce de León einnehmen und nannte es Santiago. Dieser Name bürgerte sich nie ein. Auch die Spanier gebrauchten die ursprünglichen indianischen Namen Chaymakas oder Xaymaca, den sie in Jamaica verdrehten. In weniger als zehn Jahren zerfiel die Kultur der Ureinwohner, sie wurden von eingeschleppten Krankheiten und der brutalen Behandlung durch die Siedler dezimiert. Seit der zweiten Hälfte des 17. Jahrhunderts gilt sie als ausgestorben. Um den Mangel an Arbeitskräften zu kompensieren, brachten die Spanier ab 1517 die ersten afrikanischen Sklaven auf die Insel, vorwiegend von der Gold- und Sklavenküste. 1611 wurden erstmals mehr schwarzafrikanische als europäische Einwohner gezählt. Hauptstadt wurde Nueva Sevilla, das heutige Spanish Town. Zunächst wurde in der Landwirtschaft das Verwaltungssystem Encomienda eingeführt. Spanier erhielten große Ländereien, zusammen mit den darauf lebenden Ureinwohner, die sie zur Arbeit einsetzen konnten und missionieren mussten. Das System war menschenverachtend und trug entscheidend zum Aussterben der indianischen Kultur bei. Kurz vor der Eroberung durch England wurde auf das humanere Repartimiento umgestellt bei dem indianische Dorfgemeinschaften zwei bis vier Prozent ihrer Arbeitskraft den Kolonialherren zur Verfügung stellen mussten.
siehe auch Agrarstrukturen in Lateinamerika (Auch für die karibischen Kolonien zutreffend)
Da keine Edelmetalle auf der Insel gefunden wurden, verlagerte sich das Interesse der spanischen Krone schnell nach Mexiko. Viele Siedler verließen die Insel wieder, zurück blieb eine schwache Garnison.