Die USA erkannten die junge philippinische Republik nicht an und bekämpften sie im Philippinisch-Amerikanischen Krieg von 1899 bis 1902 massiv. Etwa eine Million Filipinos kamen während dieser Zeit ums Leben und das Land wurde zur amerikanischen Kolonie.
1904 wurde im Süden der Philippinen, die von den Spaniern nie ganz unterworfen wurden, von den Amerikanern die Moro Province gegründet und militärisch kontrolliert. Dadurch kam es zum Moro-Amerikanischen Krieg, der von 1904 bis 1913 andauerte und durch den US-General John Pershing beendet wurde. So wurde aus der in spanischer Zeit eher formellen Zugehörigkeit der Moslemgebiete zu den Philippinen eine faktische. Auf der Insel Mindanao wurden große Monokulturen amerikanischer Konzerne angelegt, wie zum Beispiel Ananasplantagen. Es kam in den 1920er und 1950er Jahren außerdem zu staatlich geförderten Siedlungsprogrammen, bei denen Christen aus dem Norden und aus der Mitte der Philippinen in den Süden gebracht wurden. Der heutige Konflikt im Süden der Philippinen hat seine Wurzeln in dieser Zeit.
1935 wurde eine Teilautonomie für die Philippinen mit dem Ziel der Unabhängigkeit bis 1945 beschlossen. Kurz darauf wurde die Einwanderung von Filipinos in die USA erheblich eingeschränkt. Manuel Quezon wurde Präsident des philippinischen Commonwealth. Dieser holte sich später Douglas MacArthur als Militärberater hinzu, der beim Aufbau eigener philippinischer Streitkräfte half. 1942 kämpften philippinische und amerikanische Soldaten vergeblich gegen die eindringende japanische Armee (→ Schlacht um die Philippinen).
Von 1942 bis 1945 wurden die Philippinen im Zuge des Zweiten Weltkriegs von Japan besetzt. Millionen Philippiner starben durch das brutale japanische Besatzungsregime, etliche Städte wurden in Schutt und Asche gelegt.
Am 4. Juli 1946 wurden die Philippinen offiziell in die Unabhängigkeit entlassen. Die USA behielten einige Jahrzehnte lang wirtschaftliche Sonderrechte und militärische Stützpunkte auf den Philippinen. Die USA spielen bis heute eine wichtige Rolle in der philippinischen Politik.