Montevideo, die Hauptstadt, ist mit knapp 1,5 Millionen Einwohnern die einzige Großstadt und auch wichtigste Hafenstadt des Landes. Sie konzentriert nicht nur fast die Hälfte der Bevölkerung, sondern auch die Industrie und den Handel des Landes, so dass Uruguay scherzhaft oft als „eine Stadt mit ein paar Bauernhöfen im Hinterland“ bezeichnet wird. Montevideo ist auch ein Zentrum der lateinamerikanischen Politik (Montevideo ist Sitz von ALADI und des Sekretariats von Mercosur). Die Stadt gilt außerdem als sehr sicher (laut Statistiken ist Montevideo nach Tokio die zweitsicherste Metropole der Welt). Um den Titel der – mit Abstand – zweitwichtigsten Stadt wetteifern die an der Grenze zu Argentinien am Río Uruguay gelegenen Städte Salto (98.000 Einwohner) und Paysandú (77.000 Einwohner). Beide Städte sind durch die Agrar-Industrie geprägt, Salto hat zudem Anteil an dem bedeutenden Wasserkraftwerk Salto Grande.
Weitere Städte sind Las Piedras (69.222 Einwohner), Rivera (64.426 Einwohner), Maldonado (54.603 Einwohner), Tacuarembó (51.224 Einwohner) und Melo (50.578 Einwohner).
Der bekannteste Badeort des Landes ist Punta del Este, etwa 120 km östlich von Montevideo gelegen. In den Hochsommermonaten Dezember bis Februar ist die Stadt der Treffpunkt der mondänen südamerikanischen Welt. In diesen Monaten schwillt die Einwohnerzahl von 30.000 auf über 200.000 Menschen an. Es finden internationale Segelregatten, Modeschauen und Marathonläufe statt.