Das Hochland von Guayana erhebt sich südöstlich des Orinoco und ist eine der ältesten Landschaften Südamerikas. Dieses Hochland, das von Plateaus und Nebenflüssen des Orinoco geprägt ist, nimmt mehr als die Hälfte der Landesfläche Venezuelas ein.
Die auffälligste Formation dieser Region ist die Gran Sabana, eine große, stark erodierte Hochebene. Im Laufe von Jahrmillionen wurden die Sandsteinmassen abgetragen und übrig blieben zerklüftete Täler und gewaltige massive Tafelberge (Tepuis). Ihr Alter wird auf 70 Millionen Jahre geschätzt. Die 115 verschiedenen Tepuis in diesem Gebiet zeichnen sich durch eine einzigartige und eigentümliche Flora und Fauna auf ihren Hochplateaus aus, denn aufgrund der Isolation haben sich viele endemische Arten entwickelt. Von den Tafelbergen herab stürzen die höchsten Wasserfälle der Welt, wie zum Beispiel der Salto Kukenam und der höchste Wasserfall der Welt, der Salto Angel mit einer Fallhöhe von 978 Metern. Er ist zugleich eine der bekanntesten Sehenswürdigkeiten des Canaima-Nationalparks, der von der UNESCO zum Weltnaturerbe ausgerufen wurde.