Die 1777 verabschiedeten und 1781 ratifizierten Konföderationsartikel hatten sich als unzureichend erwiesen, um das Überleben des jungen Bundesstaates zu gewährleisten. Daher wurde 1787 in Philadelphia die Verfassung der Vereinigten Staaten unterzeichnet, welche heute die älteste noch gültige geschriebene republikanische Staatsverfassung der Welt ist – abgesehen von der noch heute gültigen Verfassung der Republik San Marino aus dem Jahre 1600. Erster Präsident der USA wurde George Washington, der General des Unabhängigkeitskrieges.
Der neugegründete Staat trug an zwei ethnischen Hypotheken: einerseits die weitere Landnahme zu Lasten der Indianer, andererseits die Auseinandersetzung um die Sklaverei, die später den Kampf um die Bürgerrechte der Nachkommen der ehemaligen Sklaven bestimmte. Zur Zeit des Unabhängigkeitskrieges lebten etwa zwei Millionen Weiße und 500.000 versklavte Schwarze in den ursprünglichen 13 Kolonien. Jenseits der Appalachen erstreckte sich bis zum Mississippi-Fluss ein weiteres, großes Gebiet, das von Indianern bewohnt wurde.
Durch den „Louisiana Purchase“, den Erwerb des Louisiana-Territoriums (nicht identisch mit dem heutigen Staat) 1803 verdoppelten die USA auf einen Schlag die Ausmaße des damaligen Staates. Während der europäischen Koalitionskriege war das Territorium von Spanien zurück an Frankreich gefallen, doch sah der in finanzielle Nöten steckende Napoléon keine realistische Möglichkeit zur Wiedererrichtung des französischen Übersee-Imperiums und verkaufte daher das Gebiet zwischen Mississippi und Rocky Mountains für relativ günstige 22,5 Millionen Dollar. Schon seit 1803 traten die ersten Staaten aus dem Northwest Territory den USA bei, ab 1813 auch aus dem Louisiana-Gebiet.
Die USA verfolgten gegenüber Frankreich und Großbritannien zunächst einen Neutralitätskurs. Jedoch führten die Amerikaner im Britisch-Amerikanischen Krieg von 1812 einen Krieg um das weiterhin britische Kanada. Dieser endete jedoch unentschieden, so dass die Grenzziehung zwischen den USA und dem späteren Kanada von diesem Zeitpunkt an in den entscheidenden Bereichen abgeschlossen war. Die Indianer, die größtenteils die Briten unterstützten, konnten im Krieg von 1812 zum letzten Mal eine eigenständige Rolle in außenpolitischen Frage spielen. Die frühe amerikanische Außenpolitik wurde ansonsten von der 1823 verkündeten Monroe-Doktrin des Präsidenten James Monroe geprägt. Diese sagte aus, dass sich die europäischen Mächte vom amerikanischen Kontinent fernhalten sollten, bei gleichzeitiger Nicht-Einmischung der USA in die Angelegenheiten anderer Staaten.
Die US-Indianerpolitik wurde ab 1820 aggressiver: Mit dem Indian Removal Act und dem darauf folgenden Trail of Tears wurde eine Jahrzehnte dauernde gewaltsame Landnahme und Besiedlung durchgeführt, was zu erneuten Kämpfen mit den Ureinwohnern führte. Die Indianer wurden in „Reservate“ abgeschoben, bei denen es sich meistens um unwirtliche und für die Weißen unbrauchbare Gebiete handelte. Einer der wenigen militärischen Siege für die Indianer war die Schlacht am Little Bighorn 1876, welche aber politisch wirkungslos blieb. Die Indianerkriege endeten 1890 mit dem Massaker von Wounded Knee. Im Jahr 1900 lebten weniger als eine Viertelmillion Indianer, wozu allerdings nicht nur Krieg sondern auch Krankheiten und ethnische Vermischung beigetragen hatten. Erst 1924 erhielten die Indianer volle Bürgerrechte.
Das zentrale Thema der amerikanischen Innenpolitik bis 1865 war die Sklavenfrage. Obwohl die Einfuhr von weiteren Sklaven aus Übersee 1808 verboten wurde, hatte sich die Zahl der Sklaven bis 1860 durch natürlichen Nachwuchs auf etwa vier Millionen erhöht. Die Sklavenfrage entzweite zunehmend die Süd- von den Nordstaaten, da in den Nordstaaten die Industrialisierung einsetzte, während die Südstaaten mit ihren riesigen Baumwollplantagen auf die Sklaverei angewiesen zu sein glaubten. Neue Staaten aus den erworbenen Territorien wurden nur paarweise aufgenommen, um das labile Gleichgewicht nicht zu gefährden. Die Sklaverei stand im Widerspruch zur Verheißung der Unabhängigkeitserklärung, dass nämlich alle Menschen gleich geschaffen seien. Daher gewannen im Norden Bewegungen wie der Abolitionismus, der die Abschaffung der Sklaverei forderte, starken Zulauf. Der Krieg gegen Mexiko (1846–1848) brachte den USA einen weiteren großen Flächengewinn, der den heutigen Südwesten ausmacht. Er verstärkte aber auch die innenpolitischen Spannungen, da die Nordstaaten ihn teilweise als Landnahme zugunsten der Ausbreitung der Sklavenstaaten sahen.
Nachdem 1860 Abraham Lincoln für die neu gegründete Partei der Republikaner zum Präsidenten gewählt worden war, traten elf Südstaaten aus der Union aus. Dies bedeutete den Beginn des Sezessionskrieges (1861–1865). Hierbei stand zunächst die Verfassungsfrage im Vordergrund, ob die Bundeszentrale überhaupt das Recht habe, über elementare Sachfragen in den Bundesstaaten zu entscheiden. Die Nordstaaten gingen als Sieger aus dem Bürgerkrieg hervor und die Sklaverei wurde abgeschafft. Die Schwarzen erhielten mit dem Civil Rights Act von 1866 und dem 14th Amendment von 1868 formal das volle Bürgerrecht.