1890 wurde die frontier für geschlossen erklärt, nachdem die Gebiete im Osten und im Westen des Kontinents zusammengewachsen waren. Damit endete auch die Ära des „Wilden Westens“. Die Immigration ließ nicht nach, so dass zwischen 1880 und 1910 insgesamt 18 Millionen Einwanderer in die USA aufgenommen wurde, welche das Land zur größten Industrienation der Welt machten. Die massive Industrialisierung seit dem Sezessionskrieg führte zur Bildung großer Trusts (Kartelle), die durch ihre wirtschaftliche Macht auch die Politik beeinflussen konnten. Daher wurde 1890 der Antitrust Act verabschiedet, als dessen Folge viele Großkonzerne wie Standard Oil von John D. Rockefeller zerschlagen wurden.
Infolge des siegreichen spanisch-amerikanische Krieg von 1898 konnten die USA ihren Einflussbereich auf die Philippinen, Puerto Rico, Hawaii und Kuba ausdehnen. Eine interventionistische Politik betrieb Präsident Theodore Roosevelt (1901–1909), der für die USA eine hegemoniale Machtstellung über die lateinamerikanischen Staaten beanspruchte (Big Stick). So lösten die Vereinigten Staaten 1903 Panama aus Kolumbien heraus, um sich von dem neu gebildeten Staat die Souveränität über den strategisch wichtigen Panama-Kanal abtreten zu lassen.
Während des Ersten Weltkriegs blieb die USA bis 1917 isolationistisch. Erst nachdem das Deutsche Reich nach seinem Sieg über Russland ein militärisches Übergewicht gegenüber Frankreich und Großbritannien erlangt und zudem den uneingeschränkten U-Boot-Krieg verkündet hatte, traten die USA 1917 in Krieg ein. Die amerikanischen Truppen verschoben die Kräfteverhältnisse endgültig zugunsten der Entente. Nach dem militärischen Sieg versuchte Präsident Woodrow Wilson (1913–1921) in Europa eine stabile Nachkriegsordnung zu etablieren, indem er in seinem 14-Punkte-Programm das Prinzip des Selbstbestimmungsrechts der Völker sowie die Bildung eines Völkerbundes initialisierte. Zum einen verweigerten Engländer und Franzosen aber die Durchführung von Wilsons Plan zugunsten eines Siegfriedens gegenüber dem Deutschen Reich. Zum anderen verweigerte der US-Senat den Beitritt zum Völkerbund, so dass die nun bedeutendste politische Macht der Welt in diesem Gremium fehlte und zum Isolationismus zurückkehrte.
Durch den kostspieligen Krieg und den anschließenden Wiederaufbau waren die Europäer zu Schuldnern Amerikas geworden. Die herausragende wirtschaftspolitische Rolle der Vereinigten Staaten zeigte sich schließlich, als auf den New Yorker Börsenkrach im Oktober 1929 (”Schwarzer Donnerstag”) die Weltwirtschaftskrise folgte. Dies führte in den USA zu einer innenpolitischen Krise mit etwa 15 Millionen Arbeitslosen im Jahr 1932. Präsident Franklin D. Roosevelt legte daraufhin das Sozial- und Investitionsprogramm New Deal auf, das den Social Security Act von 1935 sowie zahlreiche öffentliche Projekte wie Straßen, Brücken, Flughäfen oder zum Beispiel auch das Tennessee-Valley-Staudamm-Projekt enthielt.
Bei Ausbruch des Zweiten Weltkriegs blieben die USA zunächst wieder neutral, unterstützten jedoch im Rahmen des Leih- und Pachtgesetzes (lend-lease bill) England massiv mit Waffenlieferungen. Im Anschluss an den Angriff auf Pearl Harbor durch japanische Streitkräfte am 7. Dezember 1941 erklärten die USA Japan und kurze Zeit später auch Deutschland und Italien den Krieg. Wie schon im Ersten Weltkrieg war das industrielle Potenzial der USA entscheidend für den Sieg der Alliierten. Die umstrittenen Atombombenabwürfe auf Hiroshima und Nagasaki im August 1945 beendeten schließlich den Zweiten Weltkrieg.