Am Ende des 19. Jahrhunderts v. Chr. (gemäß der Mittleren Chronologie) taucht Aleppo erstmalig in den Quellen auf. Zu dieser Zeit war es die Hauptstadt des Staates Jamchad, der von hier an bis in die 2. Hälfte des 17. Jahrhunderts Nordsyrien dominierte. Zu seinem Einflussbereich gehörten unter anderem Karkemisch am Euphrat und Alalach bei Antakya. Für die Jamchad-Könige Yarim Lim I. und Hammurabi I., die von den 80er bis in die 50er Jahre des 18. Jahrhunderts regierten, ist sogar ein Einfluss bis in das transtigridische Gebiet von Der und ein Bündnis mit Hammurabi von Babylon nachweisbar. Schon in dieser Zeit war Aleppo ein Zentrum der Verehrung des Wettergottes Hadad.
Die Stadt wurde in der 2. Hälfte des 17. Jahrhunderts durch den Hethiterkönig Muršili I. eingenommen. Ihre Situation nach dem Untergang des Althethitischen Reiches ist unklar. Mitanni unterwarf Aleppo spätestens am Anfang des 15. Jahrhunderts. Der Hethiterkönig Tudhalija I. scheint einen Feldzug gegen Aleppo unternommen und die Stadt kurzzeitig kontrolliert zu haben. Jedoch wurde die Stadt erst in der zweiten Hälfte des 14. Jahrhunderts unter Schuppiluliuma I. wieder Teil des hethitischen Reiches. Aleppo war jetzt die Hauptstadt der hethitischen Provinz Halpa. Nach dem Fall des Hethitischen Großreiches um 1200 wurde Aleppo Sitz eines späthethitischen Kleinfürstentums. Darauf verweisen beispielsweise in der Zitadelle ausgegrabene Orthostaten (die derzeit leider noch nicht öffentlich zu besichtigen sind).
Später wurde Aleppo Hauptstadt des aramäischen Königreiches von Bit Agusi, das außerdem auch Arpad (Tell Rifa'at) umfasste. Salmanassar III. (858-824 v. Chr.) konnte die Stadt dem assyrischen Reich eingliedern und erreichte, wie bereits sein Vorgänger Adad-nirari II. (911-891), das Mittelmeer. Ab 610 folgte eine Periode der Persischen Herrschaft, bis Aleppo durch Alexander 333 v. Chr. besetzt und durch Seleukos I. Nikator in Beröa umbenannt wurde. Hadad wurde als Zeus weiter verehrt. Die Stadt blieb in seleukidischen Händen bis 64 v. Chr., als Syrien durch die Römer erobert wurde.