Auf dem Boden der Stadt Antwerpen lässt sich bereits ein gallo-römischer vicus nachweisen. Das belegen Funde von Ton- und Glasscherben aus dem 2. und 3. Jahrhundert n.Chr., die 1952–1961 bei Grabungen nahe der Schelde ans Licht kamen.
Im 7. Jahrhundert begann die Christianisierung. Urkundlich erwähnt wurde die Stadt erstmals 726. Im Jahr 836 wurde die Stadt von den Normannen verwüstet. Ende des 11. Jahrhunderts kam Antwerpen zu Brabant. Die Stadt erhielt 1291 die Stadtrechte. Eine erste Blütezeit erlebte die Stadt im 14. Jahrhundert. Sie war dank des Hafens und des Tuchhandels ein führender Handelsplatz und ein Finanzzentrum Europas. 1315 wurde sie Hansestadt. Antwerpen fiel 1430 an Burgund, 1477 an Habsburg.
1556 setzte sich nach heftigen Kämpfen die Reformation wie in den gesamten spanischen Niederlanden durch. Im 16. Jahrhundert war die Stadt reichste Handelsstadt Europas. Durch die darauffolgenden Konflikte zwischen Habsburg und den Niederlanden folgte jedoch der Niedergang. Einer der Gründe war eine Bestimmung des Westfälischen Friedens von 1648, dass die Schelde nicht mehr als Schifffahrtsweg genutzt werden durfte. Das entzog dieser Handelsstadt ihre wirtschaftliche Grundlage.
Seit 1863 erlebte Antwerpen – jetzt zum neuen Staat Belgien gehörend – einen erneuten Aufschwung als belgischer Hafen, das Schifffahrtsverbot fiel endgültig. Es wird militärisch zur Festung Antwerpen mit einem kompletten Gürtel von Forts ausgebaut, die als Reduit (Rückzugsbollwerk, innere Festung) dienen sollte. Davon existieren heute noch einige Bauwerke.
In Antwerpen fanden 1903 die ersten Gymnastik-Weltmeisterschaften statt. 1920 war Antwerpen Austragungsort der Olympischen Sommerspiele.
Während des Zweiten Weltkriegs wurde die Stadt im Mai 1940 von der deutschen Wehrmacht besetzt und im September 1944 durch englische Truppen befreit. Die Deutschen versuchten dann erfolglos, den als Nachschubbasis für die Alliierten wichtigen Hafen vor allem auch durch Beschuss mit V-2-Raketen zu zerstören. Die Folge war eine weitgehend zerstörte Stadt, die nach dem Krieg modern wieder aufgebaut wurde.
Schon vor der Nazi-Herrschaft und dem Zweiten Weltkrieg gab es in Antwerpen eine beträchtliche jüdische Bevölkerungsgruppe. Nach dem Krieg wurde die Stadt größtes Zentrum des orthodoxen Judentums in Europa.
1993 war Antwerpen Kulturhauptstadt Europas.