Bereits vor dem Eintreffen der Spanier befand sich im Nordwesten der heutigen Stadt am Río Suquía die Siedlung Quisquisacate, die von Comechingones-Indianern bewohnt war. Wie die anderen Siedlungen dieser Volksgruppe bestand auch Quisquisacate aus halb eingegrabenen Häusern, um die herum Landwirtschaft betrieben wurde. Quisquisacate ist heute ein Stadtviertel von Córdoba, Reste der Indianersiedlung sind jedoch nicht erhalten.
Die Stadt selbst wurde von Jerónimo Luis de Cabrera am 24. Juni 1573 gegründet und nach der Stadt Córdoba in Spanien Córdoba la Llana de la Nueva Andalucía benannt. Die ursprüngliche Stadt befand sich nördlich des Río Suquía im heutigen Stadtviertel Yapeyú, wo eine Festung erbaut wurde und heute ein Denkmal an dieses historische Datum erinnert.
1577 wurde nach dem Rückzug der Indianer aus Quisquisacate das Stadtzentrum an den heutigen Standpunkt der Plaza San Martín südlich des Río Suquía verlegt. Gleichzeitig wurde das Stadtgebiet festgelegt, das im Wesentlichen genauso groß wie das heutige Departamento Capital - das heutige Stadtgebiet - war. Es war aufgeteilt in den Ejido, die zum Wohnen bestimmte Zone, sowie in militärische und landwirtschaftliche Gebiete.
Um 1600 hatte die Stadt etwa 500 Einwohner. Bereits in dieser Anfangszeit wurde eine Reihe religiöser Institutionen gegründet, deren Aufgabe es war, die Einwohner zu missionieren. Von besonderer Bedeutung waren zunächst die Jesuiten, die sich Anfang des 17. Jahrhunderts ansiedelten. Sie gründeten im Jahr 1608 den Kolleg Colegio Máximo und 1613 die erste Universität Argentiniens, die heutige Universidad Nacional de Córdoba, die zugleich die zweitälteste Universität Südamerikas ist. Damit begann der Aufstieg von Córdoba zum Zentrum der Region. 1622 wurde eine Zollstation errichtet, und 1699 wurde die Stadt zum Sitz des Bischofs von Tucumán; Tucumán war damals die Bezeichnung für den gesamten Nordwesten des heutigen Argentinien. 1767 wurden die Jesuiten allerdings wieder vertrieben.
Bis Mitte des 18. Jahrhunderts war die Stadt die wichtigste Argentiniens, sie prosperierte vor allem wegen der günstigen Bedingungen für die Landwirtschaft in der Umgebung sowie ihrer Lage an der wichtigen Handelsroute zwischen Buenos Aires und der Silberstadt Potosí. Nach der Gründung des Vizekönigreiches des Río de la Plata im Jahr 1776 verlor die Stadt diese Rolle, da nun die Hafenstadt Buenos Aires als Hauptstadt des Vizekönigreiches zunehmend an Bedeutung gewann. Córdoba wurde 1782 zur Hauptstadt des Teilgebietes Intendencia Córdoba del Tucumán, die etwa die heutigen Provinzen Córdoba, La Rioja, Mendoza, San Juan und San Luis umfasste.
Der spanische Markgraf Rafael de Sobremonte wurde zwischen 1784 und 1797 Gouverneur und Bürgermeister. In seiner Regierungszeit entstanden zahlreiche bedeutende öffentliche Bauten wie der Cabildo sowie der erste Freizeitpark, der heute noch erhaltene Paseo de Sobremonte, weiterhin gründete er im Umland zahlreiche Siedlungen.
Nach der Mairevolution 1810, dem Start Argentiniens in die Unabhängigkeit, erkannte die Stadt die neue Regierung erst an, nachdem die neue Regierungsjunta Truppen in die Gegend entsandt hatte. Der erste Gouverneur und Bürgermeister der Stadt im autonomen Argentinien war Juan Manuel de Pueyrredón. Es folgte eine Zeit blutiger Auseinandersetzungen zwischen Unitariern und Föderalisten. Der Gouverneur von Córdoba war traditionell föderalistisch. 1831 wurde jedoch nach einer für Córdoba verlorenen Schlacht ein hauptstadttreuer, unitarischer Gouverneur eingesetzt. Für eine detaillierte Beschreibung des Konfliktes siehe Geschichte Argentiniens.