Der 1192 erstmals erwähnte Stadtteil Sachsenhausen auf der südlichen Mainseite wird in Frankfurter Mundart auch Dribb de Bach (dribbe = drüben also andere Seite des Flusses) genannt, im Gegensatz zur Hibb de Bach (diese Seite des Flusses) gelegenen Innenstadt. Seit dem Mittelalter wohnten hier hauptsächlich Fischer, Landarbeiter und Handwerker, deren derbe Sprache und Umgangsformen sprichwörtlich waren. Im 18. und 19. Jahrhundert siedelten sich zunehmend auch wohlhabende Bürger an. Die Sachsenhäuser Altstadt wurde ein beliebtes Ausgeh- und Kneipenviertel, dessen Attraktivität heute nach Ansicht vieler aber durch übermäßige Kommerzialisierung gelitten hat. Besonders der schmerzhafte Besucherrückgang nach dem Wegfall der amerikanischen Militärstandorte machte dem Viertel zu schaffen. Leerstand und Verfall waren seit dem nicht mehr zu übersehen. Es gibt allerdings noch einige traditionelle und teilweise sehr alte Apfelwein-Kneipen. Die Stadt bemüht sich seit einiger Zeit das Viertel wieder voran zu bringen. Dieses Projekt zeigt mit der Renovierung einiger Gebäude bereits erste Erfolge. Ziel ist es neben Kneipen auch kleine Geschäfte und Ateliers zu etablieren um das Viertel auch tagsüber stärker zu beleben.
Das dominierende Bauwerk am Sachsenhäuser Mainufer ist die 1875 bis 1881 errichtete Dreikönigskirche. Entlang des Mains liegen die Museen des Museumsufers. Hier findet auch jeden Samstag einer der größten wöchentlich veranstalteten Flohmärkte Deutschlands statt, der sich im Flair zumindest abschnittsweise mit Flohmärkten internationaler Metropolen messen kann.
Die Altbauten im nördlichen Sachsenhausen rund um den Schweizer Platz sind eines der beliebtesten Wohnviertel Frankfurts und dementsprechend teuer. Hier stimmt die gewachsene Mischung aus Einzelhandel und Gastronomie. Neben von Touristen als typisch empfundenen Apfelweinlokalen wie dem Wagner und dem Gemalten Haus (echte sind ein paar Straßen weiter östlich) finden sich moderne Cocktailbars. Weiter im Süden finden sich Villenviertel wie der Lerchesberg, der in den 60er-Jahren entstand. Seit den 1990er Jahren entstand auf dem ehemaligen Schlachthofgelände östlich der Sachsenhäuser Altstadt das Deutschherrnviertel, das sich inzwischen zum beliebten Wohngebiet entwickelt hat. Wahrzeichen des neuen Viertels ist das Hochhaus Main Plaza.
Auf Sachsenhäuser Gebiet steht auch der Goetheturm, eines der höchsten Holzbauwerke in Deutschland.