Die Besiedlung des Zitadellenhügels reicht bis ins 3. Jahrtausend v. Chr. zurück. Über die vorgeschichtliche Bevölkerung ist aber wegen unzureichender archäologischer Erforschung sehr wenig bekannt. Im 1. Jahrhundert v. Chr. stand Emesa unter der Kontrolle arabischer Fürsten („Könige“). Es ist anzunehmen, dass sich die arabische Oberschicht aus eingewanderten Nomadenstämmen rekrutierte, die dort in der Zeit des Seleukidenreichs sesshaft geworden waren. Der erste eindeutig idenfizierbare dieser Fürsten ist Sampsigeramos I., der 64 v. Chr. den Seleukidenkönig Antiochos XIII. gefangennahm und töten ließ und ein gutes Verhältnis zu Pompeius unterhielt. Sein kleines Reich, zu dem auch die Stadt Arethusa (heute Restan oder Rastan) gehörte, war damals offenbar eine ernstzunehmende Regionalmacht. Die Fürsten waren Vasallen des Römischen Reichs und nahmen an den römischen Bürgerkriegen teil.
Ebenso wie das 155 km östlich gelegene Palmyra erlebte Emesa etwa ab dem Beginn der römischen Kaiserzeit dank seiner Lage an der Karawanenstraße zum Persischen Golf einen wirtschaftlichen und kulturellen Aufschwung. Zur Zeit der Kaiser Nero und Vespasian beteiligte sich der Fürst von Emesa mit einer starken Streitmacht am Krieg gegen die Juden und der Eroberung und Zerstörung Jerusalems 70 n. Chr. Kaiser Domitian hob die Eigenständigkeit Emesas auf und gliederte die Stadt in die römische Provinz Syria ein.
Eine Besonderheit Emesas war der dort verwurzelte Kult des Gottes Elagabal, der erstmals im 1. Jahrhundert n. Chr. bezeugt ist; er war aller Wahrscheinlichkeit nach sehr alt und ging auf die vorarabische Bevölkerung zurück. Ursprünglich war es ein lokaler Berggott; später erhoben seine Anhänger den Anspruch, dass er der Sonnengott und als solcher der höchste aller Götter sei. Im Zeitraum 138/143 n. Chr. setzt Emesener Münzprägung mit den Symbolen Elagabals ein. Im Zentrum des Elagabal-Kults stand ein riesiger, ungefähr bienenkorbförmiger, höckriger schwarzer Stein (Meteorit?), der in einem prächtigen, berühmten Tempel aufbewahrt wurde (siehe Steinkult).
Die Würde des Oberpriesters war in einer Familie erblich, die wohl von dem alten Fürstengeschlecht von Emesa abstammte. Zu dieser Familie gehörte die römische Kaiserin Julia Domna, die Gemahlin des Septimius Severus (193–211); ihre Söhne waren Kaiser Caracalla (211–217) und dessen zeitweiliger Mitregent Geta. Die jüngere Schwester dieser Kaiserin, Julia Maesa, war die politisch sehr einflussreiche Großmutter der Kaiser Elagabal (218–222) und Severus Alexander (222–235). Im Zeitraum 211–235 wurde das Römische Reich somit von Nachkommen der Elagabal-Priester von Emesa beherrscht (abgesehen von einer Unterbrechung 217–218).
Kaiser Elagabal überführte den heiligen Stein 219 nach Rom und erhob den Elagabal-Kult zur römischen Staatsreligion. Dadurch erhielt die Elagabal-Verehrung kurzzeitig welthistorische Bedeutung. Nach der Ermordung dieses Kaisers (222) wurde der Stein nach Emesa zurückgebracht. Dort blühte der Kult weiterhin. Kaiser Aurelian besiegte 272 bei Emesa das Heer der palmyrenischen Herrscherin Zenobia und begab sich anschließend in den Elagabal-Tempel, um ein Gelübde einzulösen.