Emesa war schon vor dem Sieg des Christentums Bischofssitz; der erste namentlich bekannte Bischof starb in der Diokletianischen Verfolgung. Um die Mitte des 4. Jahrhunderts trat Bischof Eusebios von Emesa als theologischer Schriftsteller hervor. Ein prominenter Bischof war auch Nemesios von Emesa, der um 400 das für die Anthropologiegeschichte wichtige Werk Über die Natur des Menschen verfasste. 452 wurde in einem Kloster in der Nähe von Emesa das Haupt Johannes des Täufers aufgefunden, eine Reliquie von sehr hohem Rang. Wohl unter dem Eindruck dieses Ereignisses erlangte das Bistum den Rang eines Metropolitansitzes. Über orthodoxe Metropoliten der Folgezeit ist aber nichts bekannt, denn nach dem Konzil von Chalkedon (451) kam es zur Kirchenspaltung, und die in der Region sehr starken Chalkedon-Gegner (Monophysiten) richteten einen konkurrierenden Metropolitansitz ein. Sie wurden staatlich verfolgt. Als unter den Kaisern Phokas und Herakleios die Perser in ihrem langjährigen Krieg gegen Byzanz zunächst große Erfolge erzielten, konnten sie 609 auch Emesa erobern und bis 628 halten.