London musste in seiner wechselvollen Geschichte einige Rückschläge hinnehmen. Nachdem im 16. Jahrhundert die Gründung der ersten großen Handelskompanien und der Royal Exchange den wirtschaftlichen Aufstieg vorangetrieben hatten, wurde die Stadt 1664 und 1665 von der „Großen Pest“ heimgesucht, die über 70.000 Menschenleben forderte. Im September 1666 verwüstete der „Große Brand von London“ große Teile der Stadt. Etwa 13.000 Häuser und 89 Kirchen fielen den Flammen zum Opfer.
Die Stadt wurde nach dem verheerenden Brand neu aufgebaut. Pläne für eine grundlegende Neugestaltung scheiterten jedoch an den zu hohen Kosten, weshalb die neuen Häuser im Wesentlichen entlang der alten verwinkelten Straßen errichtet wurden. Verantwortlich für den Wiederaufbau war der Architekt Christopher Wren. Fast alle adeligen Bewohner zogen endgültig aus der alten Innenstadt weg und ließen sich im aufstrebenden West End neue repräsentative Wohnhäuser bauen. Ins East End abgedrängt wurden die ärmsten Bevölkerungsschichten, die im expandierenden Hafen ihr Auskommen finden mussten. Ende des 17. Jahrhunderts stieg London zum bedeutendsten Finanzzentrum der Welt auf.
Während des 18. Jahrhunderts wuchs London über die historischen Grenzen hinaus. Neue Brücken über die Themse ermöglichten die Ausbreitung der Stadt nach Süden. Im Juni 1780 war London Schauplatz der Gordon Riots, als sich fanatische Protestanten gegen die Gleichberechtigung der Katholiken zur Wehr setzten.