Das moderne Chennai geht auf eine Kolonialstadt zurück und seine erste Blüte ist eng mit seiner Bedeutung als künstlicher Hafen und als Handelszentrum verbunden. Portugal errichtete als erstes 1522 ein Fort, das Sao Tome- oder Sao Thome-Fort, um die Pallava, die früheren Herrscher über Mylapore, den ältesten Teil des heutigen Chennai, zurückzudrängen.
1622 ließen sich die Niederländer 40 Kilometer nördlich des heutigen Chennais in Pulicat nieder. Das heutige Chennai begann 1639 ausgehend von dem Fischerdörfchen Madraspatnam zu wachsen, das von frühen englischen Händlern der Britischen Ost-Indien Kompagnie als Ansiedlungsplatz ausgewählt wurde. 1639 wurde der Ostindien-Kompagnie Land zwischen diesen Siedlungsplätzen durch den Nayak von Vandavesi verpachtet, auf dem am Tag des heiligen Georg (23. April) 1640 das Fort St. George, benannt nach dem Schutzpatron Englands und der Kompagnie, fertiggestellt wurde, das als Keimzelle des heutigen Chennai gelten kann.
Zur Zeit der britischen Herrschaft in Indien wurden über das damalige Madras die gesamten Transporte von und nach Südindien abgewickelt, unter anderem für das aus klimatischen Gründen als Garnison bevorzugte Bangalore. Im späten 17. Jahrhundert wurde die Stadt unter ihrem damaligen Namen Madras eine wichtige englische Marinebasis. Im Laufe der Jahre wurde Madras für seine Textilproduktion und als Handelsplatz berühmt.
Bis 1700 hatten die Briten die angrenzenden Territorien erworben (darunter Triplicane und Egmore). Im Laufe des 18. Jahrhunderts breitete sich die Stadt als Hauptstadt der Madras Presidency – die den größten Teil Südindiens umfasste – weiter aus und sog viele umliegende Dörfer auf. Die Franzosen, die sich im etwas weiter südlich gelegenen Pondicherry angesiedelt hatten, griffen die Briten wiederholt an. Im Jahre 1746 gelang es ihnen schließlich, einen erheblichen Teil der Stadt zu zerstören und diese unter ihre Kontrolle zu bekommen.
Robert Clive (1725–1774), zu dieser Zeit ein Sekretär, wurde gefangen genommen, eine Erfahrung, die ihn dazu bewogen haben soll, Feldherr zu werden. Clive gehörte zu den Ersten, die Madras bei der Rückeroberung durch die Briten 1749 wieder betraten. Er machte die Stadt zu seinem Stützpunkt und ließ in der Folge die Befestigungen verstärken. Im Jahre 1759 überlebten die Briten so eine ein Jahr währende französische Belagerung. Die Arbeiten wurden schließlich 1783 beendet. Damals gewann jedoch Kalkutta, das heutige Kolkata, bereits an nationaler Bedeutung und Madras verlor diese.
Bekannte britische Gouverneure von Madras waren unter anderem Elihu Yale (1687–1692), Nathaniel Higginson (1692–1698), Lord Macartney (1780–1785), Sir Archibald Campbell (1785–1789), John Holland (1789) und Henry Pottinger (1847).