Vor der Invasion Großbritanniens durch die Römer lag das heutige Stadtgebiet im Territorium des keltischen Stammes der Briganten. Gnaeus Iulius Agricola ließ 79 n. Chr. am Zusammenfluss des Irwell und des Medlock ein Kastell errichten. Es wurde Mamucium genannt, das keltische Wort für „brustförmiger Hügel“. Der Wortteil chester erinnert an die römische Zeit und bedeutet Lager (castrum). Nachdem die Römer im Jahr 407 Großbritannien verlassen hatten, war die Gegend lange Zeit unbewohnt, bis dann im 7. Jahrhundert die Angelsachsen sich hier niederließen. Sie gründeten ein Dorf mit dem Namen Mameceaster, woraus sich Manchester entwickelte.
Die Ruinen der römischen Befestigung waren bis zum 18. Jahrhundert sichtbar und wurden beim Bau einer Haupteisenbahnlinie endgültig beseitigt. Ein Nachbau des römischen Kastells ist im Stadtteil Castlefield zu finden.