Am 24. Januar 1607 erhielt Mannheim die Stadtprivilegien, nachdem Kurfürst Friedrich IV. von der Pfalz am 17. März 1606 den Grundstein zum Bau der Festung Friedrichsburg gelegt hatte. Die damalige Planung eines gitterförmigen Straßennetzes für die mit der Festung verbundene Bürgerstadt Mannheim ist bis heute erhalten geblieben, auf sie ist die Bezeichnung Quadratestadt zurückzuführen. Während des Dreißigjährigen Krieges (1618–1648),in dem Mannheim aufseiten der Protestantischen Union kämpfte, wurde es erstmals 1622 durch Truppen Tillys zerstört. Infolge von Krieg und Seuchen kam es in Mannheim, das 1618 etwa 1200 Einwohner zählte, zu gravierenden Bevölkerungsverlusten. Kurfürst Karl Ludwig von der Pfalz fand 1649 bei seiner Rückkehr in die Kurpfalz ein durch die Kriegszerstörungen weitgehend entvölkertes und wirtschaftlich ruiniertes Land vor. Der neue Regent setzte sich entschieden für den Wiederaufbau Mannheims ein, das wegen seiner günstigen Lage an der Mündung des Neckars in den Rhein als Mittelpunkt der Gewerbetätigkeit und des Handels in der Kurpfalz ausersehen war. Im Pfälzisch-Orleanschen Erbfolgekrieg erlitt Mannheim 1689 durch starken französischen Artilleriebeschuss und die nachfolgende Besetzung enorme Schäden. Nach der Zerstörung der Stadt war Kurfürst Johann Wilhelm (1658–1716) maßgeblich für den erneuten Wiederaufbau verantwortlich. Noch vor Abschluss des Friedensvertrages verfasste der Kurfürst 1697 eine Proklamation, in welcher er die Flüchtlinge und Auswanderer zur Rückkehr aufforderte. Nach dem Beginn der Wiederaufbauarbeiten stieg die Bevölkerungszahl recht schnell wieder an.