Geprägt vom wirtschaftlichen Aufstieg des Bürgertums begann eine weitere Blütezeit Mannheims. 1828 wurde der Rheinhafen, 1840 die erste badische Eisenbahnlinie von Mannheim nach Heidelberg eröffnet. Mannheim war ein Mittelpunkt der politischen und revolutionären Bewegung (Märzrevolution) von 1848. 1865 gründete Friedrich Engelhorn die Badische Anilin- und Soda-Fabrik (BASF), die dann allerdings später nach Ludwigshafen verlegt wurde. Aus der Farbenfabrik wurde das bis heute größte Chemieunternehmen der Welt. 1886 ließ Carl Benz sein "Fahrzeug mit Gasmotorenbetrieb" patentieren. Nach dem Ersten Weltkrieg stellte die Heinrich Lanz AG mit dem "Bulldog" den ersten Traktor vor. 1922 wurde das Großkraftwerk Mannheim in Betrieb genommen. Die Stadt zählte um 1930 gemeinsam mit der Schwesterstadt Ludwigshafen, die sich aus der alten Mannheimer Rheinschanze entwickelte, 385.000 Einwohner.