Im Jahre 1519 landete Hernán Cortés mit einer kleinen, nur aus ein paar hundert Männern bestehenden spanischen Armee an der Ostküste und machte sich zu seinem langen Marsch nach Tenochtitlán auf. Mehrere Umstände kamen ihm zugute: der Besitz von Feuerwaffen und der Schockeffekt, den die Reitpferde auslösten (da sie nie zuvor Pferde gesehen hatten, hielten die Indianer Tier und Reiter für ein Wesen), die Unterstützung durch Stämme, die mit den Azteken im Krieg lagen oder von diesen unterdrückt wurden, und das Zögern ihres Herrschers Moctezuma II., offenen Widerstand zu leisten.
Der Aztekenherrscher, der schwere Niederlagen im Kampf gegen die Purépecha im Westen erlitten hatte, war ein grüblerischer, tiefreligiöser Mann, der in Cortés den weißhäuptigen, bärtigen Gott Quetzalcoatl zu erkennen glaubte, der zurückgekehrt war, um eine alte Prophezeiung zu erfüllen. Also ließ er die Spanier am 8. November 1519 in die Stadt kommen; furchtsam zwar, aber mit großartigen Willkommenszeremonien. Cortés und seine Begleiter waren von dem Anblick der Aztekenhauptstadt überwältigt. Die 300.000 Einwohner zählende Stadt auf dem See mit ihren prächtigen Bauten konnte es durchaus mit jeder damaligen europäischen Großstadt aufnehmen. Dämme regulierten die Wasserwege zwischen den schönen, nach einem strengen Muster angelegten Steinhäusern.
Nachdem ein Feldherr Moctezumas mehrere Spanier in seine Gewalt gebracht hatte und deren abgeschnittene Köpfe überall herumschickte, nahm Cortés Moctezuma am 17. November 1519 in seinem eigenen Palast gefangen und ließ ihn im spanischen Lager festhalten. Wenn man den spanischen Berichten glauben will, hat sein Volk ihn zu Tode gesteinigt, als er einen Aufstand wegen der ungebetenen Gäste zu verhindern suchte. Die Spanier wurden unter großen Verlusten aus der Stadt vertrieben. Cortés und einige seiner Männer entkamen und fanden bei ihren engsten Verbündeten unter den Einheimischen in Tlaxcala Schutz. Heimlich bauten sie neue Schiffe und konnten ihre Truppe neu formieren. Mit Unterstützung ihrer indianischen Partner hielten sie Tenochtitlán drei Monate lang belagert, bis sie schließlich am 13. August 1521 den verzweifelten, selbstmörderischen Widerstand der Azteken brachen und die Stadt einnehmen konnten.
Die Erinnerung an diese Niederlage schmerzt im mexikanischen Geschichtsbewusstsein bis auf den heutigen Tag. Für Cortés hat man wenig übrig, aber die Indígenas, die ihn damals unterstützten, besonders Moctezuma und Malinche, die Dolmetscherin von Cortés, gelten als Unpersonen. Im ganzen Land ist nicht ein Moctezuma-Denkmal zu finden, wohingegen das Andenken an seinen Nachfolger Cuauhtémoc, den Anführer des Widerstandes, hoch in Ehren gehalten wird. Wie erbittert der Kampf um Tenochtitlán gewesen sein muss, zeigt sich daran, dass von der blühenden Aztekenmetropole kaum etwas übriggeblieben ist: „Alles was ich damals sah“, schrieb Bernal Díaz del Castillo, „wurde zertreten und vernichtet; kein Stein ist auf dem anderen geblieben.“