Von seinen frühen Tagen an war New Orleans bekannt für seine kosmopolitische und polyglotte Bevölkerung und die zahlreichen Kulturen, die dort existierten. Die Stadt wuchs schnell mit Einflüssen aus Frankreich, Amerika und der kreolischen Karibik. Während des Krieges von 1812 wollten die Briten die Stadt erobern, sie wurden aber von den von Gen. Andrew Jackson angeführten Truppen einige Meilen flussabwärts am 8. Januar 1815 zurückgeschlagen (Schlacht von New Orleans).
Die Stadtbevölkerung verdoppelte sich in den 1830ern und 1840ern, und New Orleans wurde die größte Stadt im amerikanischen Süden und außerhalb des „Atlantic Seaboards“. Bis 1849 war New Orleans die Hauptstadt des Staates Louisiana, später wieder von 1865 bis 1882. Der Hafen war vor allem für den Sklavenhandel wichtig, obwohl New Orleans gleichzeitig die Stadt mit den meisten farbigen Personen Nordamerikas war. Die Bedeutung der Stadt nahm zu, als die Regierung 1838 eine lokale Münze neben den südlichen Münzen von Charlotte und Dahlonega einrichtete. Im Gegensatz zu den beiden anderen Münzen wurden in New Orleans neben Gold- auch Silber-Münzen geprägt, was zur Stellung als wichtigste Prägeanstalt im Süden beigetragen haben könnte.
Im Amerikanischen Bürgerkrieg wurde New Orleans bereits am 25. April 1862 durch eine von Admiral David Glasgow Farragut geleitete Schiffsoperation von der Union kampflos erobert, wodurch ein Großteil der historischen Gebäude erhalten blieb. Bis zur Zerstörung durch einen Hurrikan im Jahr 2005 bewahrte die Stadt den historischen Flair des Reichtums, der während des 19. Jahrhunderts hier herrschte. Ein wichtiger Anziehungspunkt für Touristen aus aller Welt im späten 19. und frühen 20. Jahrhundert war der berühmte Rotlichtbezirk Storyville.