Puebla liegt in einem zentralmexikanischen Tal auf 2.175 m Höhe und ist von Vulkanen und Bergen der Sierra Nevada umgeben. Im Westen wird das Tal von den ca. 40 km von Puebla entfernten Vulkanen Popocatépetl und Iztaccíhuatl begrenzt. Im Norden befindet sich der inaktive Vulkan La Malinche und im Osten des Tals ragt der 5.747 m hohe Pico de Orizaba empor. Puebla liegt im Bewässerungsgebiet des Flusses Atoyac, der durch nördliche, östliche und südliche Teile des Stadtbezirks fließt und mit dem See Valsequillo verbunden ist.