Die Backsteinhäuser mit Patio haben oft eine in türkis oder blau gehaltene Kachelfassade mit floralen Ornamenten und barocke Elemente. 1535 wurde das Kloster Santo Domingo fertiggestellt. Die dazugehörige Kapelle Capilla del Rosario ist überschwänglich im barocken Stil mit Stuckornamenten und Gold ausgestattet. Die Kathedrale der Stadt mit prächtigem Chorgestühl wurde 1588 eingeweiht und ist die höchste und zweitgrößte Kirche Mexicos. Außerdem erhielt die Stadt bei der Gründung die erste Universität Mexicos. Daneben ist noch die bischöfliche Residenz mit der großen Bibliothek von Bischof Juan de Palafox erwähnenswert. Die Stadt erstreckt sich - anders als europäische Städte - über eine relativ große Fläche, was durch das Fehlen von höheren mehrstöckigen Häusern zu erklären ist. Seit 1987 ist die Altstadt bei der UNESCO als Weltkulturerbe anerkannt. Zu den wichtigsten Gebäuden der Kolonialzeit gehören die üppig ausgeschmückte Kathedrale aus dem 16. Jahrhundert, sowie die Kirchen Santo Domingo, San Cristobal und San Felipe Neri, sowie das Teatro Principal aus dem 18. Jahrhundert, das als das älteste von Nordamerika gilt.