Die Stadt wurde 1531 als Puebla de los Angeles zwischen Veracruz und Mexiko-Stadt gegründet, um die Handelstraße zu kontrollieren. Sie liegt im Cuetlaxcoapontal. Spanier und indianische Hilfskräfte errichteten gemäß einem vorgegebenen Grundplan Wohngebäude im Kolonialstil.
Nach der Unabhängigkeit (1810) verwandelte sich Puebla in ein kulturelles Zentrum, in dem sich eine Gruppe von außergewöhnlichen Gelehrten herausbildete: unter ihnen der später als Verkörperung der mexikanischen Volksseele geltende Francisco Javier Clavijero. In Puebla residiert Ramos Arizpe bis zu seinem Lebensende, der Vater des Bundesstaatsgedankens. Ignacio Comonfort setzt die ersten Reformgesetze durch.
Die Bedeutung der Stadt ist besonders ersichtlich während der zweiten französischen Intervention, als am 5. Mai 1862 die mexikanischen Streitkräfte unter der Führung von General Ignacio Zaragoza (auf dem hügeligen Gelände von Loreto und Guadalupe), das französische Heer besiegten. In einer einzigen Schlacht bewiesen die Mexikaner ihren Heldenmut und wiesen den Hochmut der angeblich stärksten Armee der Welt in seine Schranken. Der 5. Mai ist aus diesem Grund gesetzlicher Feiertag in ganz Mexiko. (Cinco de mayo). Außerdem muss die heldenhafte Verteidigung der Stadt während der späteren Belagerung 1863 hervorgehoben werden. Die Einnahme der Stadt durch General Pofirio Diaz am 2.4.1867 war der Auftakt zum endgültigen Ende der Herrschaft Maximilians.
Während des Porfiriats bewahrte die Stadt ihren Ruf und wandelte sich zu einem Zentrum der Erholung und der Bildung, aber auch zu einem wichtigen Zentrum der wirtschaftlichen Entwicklung, da hier eine blühende Textilindustrie entstand.
Zur selben Zeit verstärkte sich die Einwanderung aus Europa, wobei sich in Puebla hauptsächlich Spanier, Italiener, Deutsche Franzosen und Libanesen niederließen. Die Spanier stellen unter ihnen die größte Gruppe dar, ihr Einfluss wird in der Architektur und der Gastronomie deutlich. Sie stammen hauptsächlich von Kastilien, Aragon y Galizien, was auch oft noch an ihrer Aussprache des Spanischen zu erkennen ist.
Deutlich zeigt sich aber auch der franzöische Einfluss, beispielsweise an seinem Monument, einem Geschenk der französischen Gemeinde, aber auch an der Küche, besonders dem Brot.
Die Italiener ließen sich Ende des 19. Jahrhunderts im nahegelegenen Chipilo nieder: Mehr als 600 Venetos von Norditalien wanderten ein, was die Besonderheiten der Architektur und der Küche erklärt, zu der auch heute noch die Polenta gehört. Auch der italienische Dialekt des Herkunftsorts ist heute noch in der Umgebung von Chipilo zu hören. Ebenso sind Bräuche und Traditionen Italiens immer noch lebendig.
Die Deutschen ließen sich zunächst in der Humboldt-Kolonie nieder, wobei sie Häuser im für Bayern typischen Stil errichteten. Eindrucksvollstes Bauwerk dieser Zeit ist die Lutherische Kirche. Dazu gehört die Gründung der deutschen Schule Colegio Alemán Alexander von Humboldt, die der Pflege der deutschen Sprache und Kultur diente. Nach dem zweiten Weltkreieg wurde sie wieder eröffnet und ist heute eine internationale Begegnungsschule mit einem hohen Anteil von Schülern mexikanischer Abstammung. Das Oktoberfest Pueblas, an dem 2005 mehr als 4.000 Poblaner teilnahmen, ist wahrscheinlich das größte nach Mexiko-Stadt. Auch in der Architektur von Nuevo Necaxa zeigen sich deutliche deutsche Einflüsse. Durch die Ansiedlung des Volkswagenwerks im Norden der Stadt verstärkte sich der Zuzug von Deutschen weiter.
Zu den seit Generationen ansässigen Einwanderern gehören außerdem die libanesischen und jüdischen Händler. Die arabischen Tacos sind dadurch zu einer Spezialität der Gastronomie geworden.
Auch das Ende des Porfiriats ist ohne Puebla nicht denkbar. es waren die Brüder Aquiles, Carmen y Máximo Serdán , die als erste an der Verschwörung gegen das Regime teilnahmen. Sie wurden am 18.11.1910 zu den ersten Märtyrern der Revolution.
Anfang 1979 fand in Puebla die III. Generalkonferenz des Lateinamerikanischen Episkopats statt, auf der die Römisch-katholische Kirche von Lateinamerika entgegen andersgerichteten Bemühungen die in Medellin beschlossene 'Option für die Armen' bestätigte. Die Konferenz war die erste große internationale Versammlung, an der der neu gewählte Papst Johannes Paul II. teilnahm.
1987 erklärte die UNESCO Puebla zum Weltkulturerbe.