Die Oktoberrevolution selbst verlief in Samara ohne einen einzigen Schuss. Im Juni 1918 jedoch wurde die sowjetische Führung der Stadt durch gemeinsame Bemühungen der Aufständischen und eines tschechoslowakischen Korps aus den Kriegsgefangenen der österreichisch-ungarischen Armee gestürzt. Für vier Monate ging die Macht zum "KOMUTSCH" (Komitee der konstituierenden Versammlung) über, das die Restauration der Demokratie in Russland zu seinem Ziel erklärte. Im November desselben Jahres wurde die sowjetische Macht durch die Teile der Roten Armee unter der Führung von Wassili Tschapajew und G. Gaj wiederhergestellt.
1928 wurde Samara zum Zentrum der Oblast Mittlere Wolga. 1935 wurde es gemäß einem Beschluss der sowjetischen Regierung zu Ehren des Staatsmannes und Parteifunktionärs W. W. Kujbyschew in dessen Nachnamen umbenannt.
Die Stadt bekam eine besondere politische und strategische Bedeutung im Jahr 1941, als im Oktober, kurz vor der historischen Schlacht um Moskau, nach einem Beschluss der GKO die Regierungsorgane mit M. I. Kalinin an der Spitze, ein Teil der militärischen Verwaltung, das Ministerium für Auswärtige Angelegenheiten, das ganze diplomatische Korps (20 Botschaften und Missionen), die Truppe des Bolschoi-Theaters sowie zahlreiche Künstler, darunter Dmitrij Schostakowitsch, Ilja Ehrenburg, Fjodor Gladkow und Emil Gilels, nach Kujbyschew evakuiert wurden. Für Stalin wurde ein unterirdischer Bunker mit einem Arbeitszimmer in einer Tiefe von 37 Metern eingerichtet. Dieser Bunker ist heute ein Museum. Samara spielte eine wichtige Rolle beim Sieg über Deutschland. Seit den ersten Kriegstagen wurden die größten Betriebe in die Stadt evakuiert. Es wurde mit der Produktion der Waffen und Munition begonnen. Während des Krieges wurden Tausende Bodenkampfflugzeuge Il-2 von Samara aus an die Front geschickt.