Der französische Händler Pierre Laclède Liguest und sein aus New Orleans stammender Stiefsohn Auguste Chouteau gründeten Saint Louis 1763 als einen Handelsposten. Die eigentliche Stadtgründung fand am 15. Februar 1764 statt. Nach dem French and Indian War (1754-1763) war St. Louis unter spanischer Kontrolle, wurde jedoch - zusammen mit dem Rest von Louisiana - im napoleonischen Krieg an Frankreich zurückgegeben. Die Vereinigten Staaten erwarben die Stadt im Jahre 1803 unter Präsident Thomas Jefferson im Rahmen des Louisiana Purchase. Später wurde Saint Louis der Ausgangspunkt vieler Expeditionen in den Westen, z.B. für die Entdecker Lewis and Clark oder Felljäger. Auch viele Siedler starteten von St. Louis gen Westen.
Im 19. Jahrhundert setzte ein starker Zuzug deutscher Einwanderer nach Saint Louis ein. Die Großbrauerei Anheuser-Busch wurde 1870 von Eberhard Anheuser aus Bad Kreuznach und seinem Schwiegersohn Adolphus Busch aus Mainz-Kastel gegründet. Für die deutsche katholische Gemeinde wurde zwischen 1895 und 1908 die Kirche St. Frances de Sales nach Entwürfen des Berliner Architekten Engelbert Seibertz errichtet.
1904 war Saint Louis sowohl Gastgeber der Olympischen Spiele als auch der internationalen Weltausstellung, die am 30. April eröffnet wurde.
Im 19. Jahrhundert ein Schwerpunkt für deutsche Migration. Der deutsche Anteil an der Bevölkerung von St. Louis betrug 1860 ca. 60.000 von etwa 170.000 Einwohnern. Die Stadt hat heute eine demografische Mehrheit an Afroamerikanern (51,3%). Die größte Bevölkerung erreichte St. Louis in der Volkszählung von 1950, als sie 856.796 Einwohner zählte. Seitdem nimmt die Bevölkerung kontinuierlich ab. Der Fortzug der Menschen aus der Innenstadt in das Umland macht sich besonders in dem Gebiet um St. Louis Place Park und um die ehemals mondäne St. Louis Avenue, auf der 1875 schon Pferdebahnen liefen, bemerkbar. Vollständige historische Häuserblocks wurden dort seit den 1950er Jahren abgebrochen oder zeugen, größtenteils als verwahrloste Ruinen, von der einstigen schmucken Pracht dieses seit den 1880er Jahren aufstrebenden Viertels, das besonders bei den deutschen Zuwanderern beliebt war, gab es doch nicht nur deutsche Gemeinden aller Konfessionen, sondern auch Schulen, in denen auf deutsch unterrichtet wurde. Der St. Louis Place Park wurde am 13. November 1898 nach vorhergehenden dreitägigen Festivitäten mit einer Kopie der von Thorwaldsen 1839 geschaffenen Schillerstatue aus Marbach am Neckar geschmückt. Diese Stiftung erfolgte durch den Braumeister Col. Charles Stifel. Die Schillerstatue wurde später an die Memorial Plaza nahe des Rathauses verbracht, wo sie noch heute steht.