Im 17. Jahrhundert fiel die Stadt unter türkische Herrschaft, wurde vom georgischen König Rustum zurückerobert und befestigt. Im 18. Jahrhundert bemächtigten sich die Türken abermals der Stadt, wurden aber 1735 von Nadir Schah von Persien wieder vertrieben, der den georgischen König Theimuras einsetzte. Dessen Sohn Irakli brachte die Stadt zu hoher Blüte.
1795 marschierten die Perser unter Schah Aga Mohammed Khan (georgisch Aga Mohammed Chan Irakli) in Georgien ein. Nach der Schlacht von Krtsanisi wurde Tiflis völlig zerstört und 22.000 Menschen in Sklaverei verschleppt. Im November 1799 besetzte der russische Generalmajor Lasarus die Stadt.